➀ Analiza pracy R.M. Closa i wsp, ➁ analiza pracy A.M. Leversha i wsp, ➂ analiza pracy A. Mandelberga i wsp, ➃ analiza pracy D. Ploin’a i wsp, ➄ analiza pracy L. Rubilar’a i wsp. , ➅ analiza pracy A. Delgado i wsp. ▷
Dzięki rozwinięciu warsztatu i stworzeniu narzędzi do symulacji rozkładu dawek w kontekście konkretnej sytuacji możliwe jest nie tylko planowanie dawek „na przyszłość” ale również krytyczna ocena sposobów dawkowania prowadzonego w przeszłości. Problem staje się szczególnie ciekawy, gdy analizie poddamy publikacje, na podstawie których kształtowane są opinie i wytyczne postępowania dla lekarzy.
Czytając liczne doniesienia z piśmiennictwa „na oko” niczego nie można im zarzucić. Zgodnie z tradycyjnym pojmowaniem wiedzy o terapii inhalacyjnej są one poprawne. Co stanie się jednak, gdy do oceny prac wykorzystamy „matematyczne szkiełko”? Z perspektywy nowych możliwości analizy procesu terapii inhalacyjnej można postawić kilka kluczowych pytań:
- czy publikowane prace są niepodważalne na gruncie samego faktu ich ogłoszenia w piśmiennictwie medycznym?
- czy krytyczna analiza prac może postawić ich wyniki i konkluzje w odmiennym świetle?
- czy powoływanie się na prace obarczone ukrytym wewnętrznym błędem metodycznym mogą rzutować na przyszłe meta-analizy?
Krytycznej analizy prac dokonaliśmy wspólnie z Panem Profesorem Michałem Pirożyńskim stojąc na stanowisku, że gotowość do godnej i merytorycznej polemiki z głosami krytycznymi w stosunku do własnych odkryć i dokonań, jak również prawo do wskazywania kwestii problematycznych w dokonaniach innych badaczy, jest immanentnym i koniecznym imperatywem pracy naukowej. W związku z tym dopuściliśmy możliwość krytycznej oceny kilku prac podnoszonych jako kluczowe przy formułowaniu poglądów deprecjonujących nebulizację kosztem promowania metod o metodologii dawkowania mniej przejrzyście i precyzyjnie poddającej się kalkulacji dawek szacowanych w oparciu o konkretne parametry podawane przez producenta urządzenia inhalacyjnego.
Wynikiem naszych dociekań są poważne wątpliwości interpretacyjne opublikowanych wyników a w związku z powyższym niepewność co do rangi zaleceń konstruowanych na ich podstawie i podstawie meta-analiz, w skład których wchodziły obarczone ryzykiem błędu metodologicznego prace.
W niżej przytoczonej analizie jako dostępność aerozolu rozumiemy jego aktualną objętość pozostającą „do dyspozycji” układu oddechowego dziecka, która pobierana i zagospodarowywana jest kolejnymi objętościami wdechowymi TV. W wielu niemowlęcym i wczesnodziecięcym metoda pMDI z komorą inhalacyjną oraz nebulizacja dostarcza aerozol „do dyspozycji” układu oddechowego pacjenta w porównywalnym punkcie końcowym procesu produkcji aerozolu, mianowicie obrębie maski. Kluczowe rozróżnienie sprowadza się w tym wypadku do sposobu emisji dawek. Emisja z urządzenia pMDI jest aktem jednorazowym. Wyemitowany aerozol pozostaje w komorze inhalacyjnej (nie jest z niej usuwany w fazie wydechowej) i w tym rozumieniu cała jego objętość jest dostępna dla poboru z punktu końcowego (maski). Emisja aerozolu w nebulizacji jest rozciągła w czasie a kluczowym elementem różnicującym jest fakt, że emisja aerozolu następuje również w czasie przypadającym na wydechową fazę cyklu oddechowego. Naszą analizę ograniczyliśmy wyłącznie do próby odpowiedzi na pytanie, czy dawka aerozolu wykorzystywanego w pracach dostępna każdemu dziecku wewnątrz maski była w obu metodach rzeczywiście równoważna. Gdyby naruszony był ten warunek, kolejne dyskusje na temat różnic w MMAD i innych pochodnych w stosunku do dawki dostarczanej czynnikach byłyby drugorzędne.
Closa [1] w swej nadal cytowanej pracy sprzed 18 lat skonstruował jej metodykę w myśl ówcześnie obowiązującego oglądu problematyki leczenia wziewnego. Nie budzą wątpliwości założenia metodologiczne odnoszące się do sposób leczenia z wykorzystaniem pMDI. Z perspektywy postępu dokonującego się w technikach nebulizacji można jednak wskazać na pewne wątpliwości w odniesieniu do precyzji opisu grupy leczonej tą metodą. W opisywanej przez Autora metodzie wykorzystującej maseczkę twarzową należy przyjąć, że w czasie wydechu aerozol był z jej przestrzeni usuwany, zatem jego objętość nie może być uznana za objętość pozostającą „do dyspozycji” chorego dziecka.
Dokonaliśmy próby rekonstrukcji sytuacji klinicznej zgodnie z opublikowaną metodyką i danymi w niej dostępnymi. Średni wiek dzieci badanych wahał się około 8 miesięcy życia, określone zostały jasno zasady włączenia osób do dwu grup badanych. Z danych można odczytać również, że średnia częstość oddychania wynosiła 61 x min-1, zatem czas pojedynczego cyklu oddechowego wynosił około 0,196 sek. Pozwala to na wstępne oszacowanie warunków przeprowadzonego badania. Szacunkowa wartość TV dziecka 8 miesięcznego waha się około 79 ml. Mając na względzie opisane w pracy tachypnoe dzieci badanych i kontekst interwencji medycznej w trakcie silnej duszności przyjęliśmy, że proporcja fazy wdechowej do wydechowej w nasilonej duszności wynosiła 20% czasu cyklu oddechowego. Podany w pracy przepływ inhalatora był równy 5500ml/min, zatem w czasie trwania wdechu produkcja aerozolu wynosiła 17,97 ml co oznacza, ze mogła być w całości pobrana przez dziecko dysponujące TV rządu 79 ml. Istotnym mankamentem pracy jest brak wzmianki o przestrzeni martwej nebulizatora, co zmusza do dyskusji opartej na różnych potencjalnych wariantach sytuacji rzeczywistej, nie pisanej szczegółowo w pracy.
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 3 | 0 | 3 | 2000 | 400 |
| 3 | 0,25 | 2,75 | 1833 | 367 |
| 3 | 0,5 | 2,5 | 1667 | 333 |
| 3 | 0,75 | 2,25 | 1500 | 300 |
| 3 | 1 | 2 | 1333 | 267 |
| 3 | 1,25 | 1,75 | 1167 | 233 |
| 3 | 1,5 | 1,5 | 1000 | 200 |
| 3 | 1,75 | 1,25 | 833 | 167 |
| 3 | 2 | 1 | 667 | 133 |
W powyższej tabeli zestawiono dane opisujące potencjalne techniki wykonania nebulizacji. Badacze wykorzystali 0,2ml roztworu terbutaliny o stężeniu 10000µg/1ml, zatem dawkę nominalną rzędu 2000 µg. Wartości tej nie zmieniło dodanie rozcieńczalnika, bowiem w deklarowanych 3 ml roztworu wtórnego masa terbutaliny wynosiła nadal 2000 µg. Równoważność dawki nominalnej i dawki emitowanej jest czysto hipotetyczna, w praktyce nieuchronna jest strata pewnej objętości roztworu w przestrzeniach konstrukcyjnych nebulizatora (NRV), w postaci kropli przywierających siłą adhezji do ścian nebulizatora i ustnika, itd, itd., jednak sytuację emisji bezstratnej wzięliśmy również pod uwagę.
Kolejnym krokiem było oszacowanie strat aerozolu powstających w trakcie wydechu. Można w tym celu sumować wartości 20% emisji aerozolu w trakcie każdego pojedynczego cyklu : 20%xRCT1 + 20%xRCT2 + 20%xRCT3 + (…) + 20%xRCTn albo alternatywnie oszacować 20% emisji w czasie trwania zabiegu jako sumy wszystkich cykli. Okazuje się, że nawet przy idealistycznym założeniu zerowych strat w nebulizatorze dawka pozostawiona w masce „do dyspozycji” dziecka na zabieg nebulizacji była o 20% niższa do dawki pozostawionej ”do dyspozycji” na zabieg terapii z wykorzystaniem pMDI. Brak danych tyczących NRV pozwala jedynie na podanie zakresu błędu niedoszacowania dawki w grupie poddawanej nebulizacji wynoszącego od -20% do -73% w stosunku do grupy pMDI. Rodzi się wątpliwość, czy statystyczne opracowanie wyników i wysnute wnioski są w tej sytuacji uprawnione.
Analogiczny tok rozumowania ujawnia omówione wyżej nieścisłości metodologiczne w odniesieniu do pracy Leversha [2], gdzie dawce 600 µg z pMDI w protokole badawczym towarzyszyła dawka:
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 4 | 0 | 4 | 2500 | 500 |
| 4 | 0,25 | 3,75 | 2344 | 469 |
| 4 | 0,5 | 3,5 | 2188 | 438 |
| 4 | 0,75 | 3,25 | 2031 | 406 |
| 4 | 1 | 3 | 1875 | 375 |
| 4 | 1,25 | 2,75 | 1719 | 344 |
| 4 | 1,5 | 2,5 | 1563 | 313 |
| 4 | 1,75 | 2,25 | 1406 | 281 |
| 4 | 2 | 2 | 1250 | 250 |
Wnioski wysnute przez Leversha oparte były na wynikach uzyskanych z grup, w których dawki wykorzystane w jednej z nich były niższe o -17% do – 58% w stosunku do grupy przeciwstawnej. Rozpiętość oszacowania ponownie wynika z braku danych charakteryzujących nebulizator w zakresie jego przestrzeni martwej.
Podobne niejasności metodologiczne ujawnia analiza pracy Mendelberga [3]. Dawce 400 µg z pMDI autorzy przeciwstawiają dawki :
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 2 | 0 | 2 | 2500 | 500 |
| 2 | 0,25 | 1,75 | 2188 | 438 |
| 2 | 0,5 | 1,5 | 1875 | 375 |
| 2 | 0,75 | 1,25 | 1563 | 313 |
| 2 | 1 | 1 | 1250 | 250 |
| 2 | 1,25 | 0,75 | 938 | 188 |
| 2 | 1,5 | 0,5 | 625 | 125 |
W tej pracy wątpliwość dotyczy zarówno błędu przeszacowania lub niedoszacowania dawki a margines wątpliwości waha się od +25% do – 69% różnic w dawkowaniu w obrębie grupy poddawanej nebulizacji. Po raz kolejny jego przyczyną jest nieuwzględnienie wszystkich istotnych dla badania parametrów nebulizatora.
Praca Degado [6] ujawnia kolejne istotne cechy dyskusyjne. Autorzy z niejasnych względów zdecydowali się na odmienne zasady dawkowania w rupie leczonej pMDI, gdzie dawka była sztywna i wynosiła 270 µg, natomiast w grupie dzieci poddawanych nebulizacji dawkę ustalano z wykorzystaniem kryterium masy ciała. Dokonując próby odtworzenia rzeczywistych warunków prowadzonych zabiegów nebulizacji po raz kolejny natrafiamy na deficyt istotnych danych tyczących charakterystyki inhalatora. W pracy zwrócono uwagę na zróżnicowanie rasowe i strukturę płci, jednakże odtworzenie pełnej struktury dawek stosowanych zgodnie z kryterium masy ciała nie jest możliwe. Nie mniej jednak, korzystając z wzoru szacunkowego: masa ciała = (0,1119 * wiek2) + ( 1,4909 * wiek) + 8,6691 można odtworzyć dawkę nominalną dla dziecka w wieku 11,7 miesiąca, czyli w wieku średnim dla grupy. Dawka nominalna wyliczona dla takiego dziecka wyniosła z oszacowania 1534 µg. Dla granic przedziału wiekowego, to jest 2 miesięcy i 24 miesięcy życia dawka nominalna wynosiła odpowiednio 1338 µg i 1815 µg, co oznacza, że przy porównywalnym stanie klinicznym stosowano różne dawki albuterolu: „sztywną” dawkę dla pMDI , dawki rzędu 1815 µg u dzieci 2 letnich oraz o ponad 26% niższe dawki u niemowląt.
Kolejnym problemem do pokonania w trakcie próby odtworzenia struktury dawkowania opisywanego w pracy była sytuacja, w której odmierzoną objętość leku dopełniano roztworem 0,9% NaCl, czego skutkiem buło zróżnicowane i indywidualne dla każdego dziecka wtórne stężenie roztworu do nebulizacji. Na przykład dawka teoretyczna 150 µg/kg u dziecka 2 miesięcznego o masie ciała 8,92 k przekłada się na dawkę nominalną rzędu 1338 µg. Po dopełnieniu nebulizatora do objętości 3 ml stężenie leku w roztworze wynosi 446 µg/ml . W przypadku dziecka 24 miesięcznego stężenie leku w roztworze wynosi ok 605 µg/ml, co oznacza 26% różnicę w stężeniu roztworu w nebulizatorze. Praca Delgado jest kolejną pracą nie odnoszącą się w żaden sposób do problemu strat technologicznych roztworu w procesie nebulizacji, w szczególności do NRV. Z tej przyczyny próba odtworzenia i przeanalizowania rzeczywistego dawkowania jest skomplikowana, ponieważ wymaga skonstruowania porównań dla różnego wieku i różnych potencjalnych objętości NRV:
| dla dziecka 2 mies | ||||
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 3 | 0 | 3 | 1338 | 268 |
| 3 | 0,25 | 2,75 | 1227 | 245 |
| 3 | 0,5 | 2,5 | 1115 | 223 |
| 3 | 0,75 | 2,25 | 1004 | 201 |
| 3 | 1 | 2 | 892 | 178 |
| 3 | 1,25 | 1,75 | 781 | 156 |
| 3 | 1,5 | 1,5 | 669 | 134 |
| 3 | 1,75 | 1,25 | 558 | 112 |
| 3 | 2 | 1 | 446 | 89 |
Rozpiętość wątpliwości związanych z niejasną wartością NRV wynosi u dziecka 2 miesięcznego od -1% do -67% obniżenia dawki dostarczanej w stosunku do dawek dostarczanych z pMDI
| dla dziecka 11,7 mies | ||||
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 3 | 0 | 3 | 1533 | 307 |
| 3 | 0,25 | 2,75 | 1405 | 281 |
| 3 | 0,5 | 2,5 | 1278 | 256 |
| 3 | 0,75 | 2,25 | 1150 | 230 |
| 3 | 1 | 2 | 1022 | 204 |
| 3 | 1,25 | 1,75 | 894 | 179 |
| 3 | 1,5 | 1,5 | 767 | 153 |
| 3 | 1,75 | 1,25 | 639 | 128 |
| 3 | 2 | 1 | 511 | 102 |
Rozpiętość wątpliwości związanych z niejasną wartością NRV wynosi u dziecka 11,7 miesięcznego (średni wiek ujawniony w pracy) waha się od +14% (przeszacowanie) do -62% (niedoszacowanie) dawki dostarczanej w stosunku do dawek dostarczanych z pMDI
| dla dziecka 24 mies | ||||
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 3 | 0 | 3 | 1815 | 363 |
| 3 | 0,25 | 2,75 | 1664 | 333 |
| 3 | 0,5 | 2,5 | 1513 | 303 |
| 3 | 0,75 | 2,25 | 1361 | 272 |
| 3 | 1 | 2 | 1210 | 242 |
| 3 | 1,25 | 1,75 | 1059 | 212 |
| 3 | 1,5 | 1,5 | 908 | 182 |
| 3 | 1,75 | 1,25 | 756 | 151 |
| 3 | 2 | 1 | 605 | 121 |
Rozpiętość wątpliwości związanych z niejasną wartością NRV wynosi u dziecka 24 miesięcznego waha się od +34% (przeszacowanie) do -55% (niedoszacowanie) dawki dostarczanej w stosunku do dawek dostarczanych z pMDI.
Biorąc pod uwagę posługiwanie się odmienną metodyką obliczania dawek nominalnych w przeciwstawnych grupach badanych, posługiwanie się zróżnicowanymi indywidualnymi dawkami nominalnymi w grupie dzieci nebulizowanych, brak danych na temat dawki średniej, mediany dawek i odchylenia standardowego dawek nominalnych oraz skomplikowany układ hipotetycznych dawek dostarczanych wiążący się z nie ujawnieniem w pracy wartości NRV nebulizatora można wysnuć sugestię, że uzyskane wyniki winny być oceniane w sposób zdecydowanie bardziej ostrożny, co tyczy nie tylko wniosków końcowych z publikacji, lecz w szczególności opracowań wtórnych odwołujących się do wzminakowanej pracy jako podstawy konstruowania zaleceń la lekarzy rodzinnych.
Wątpliwości odnoszące się do pracy Delgado powracają przy analizie pracy Ploine’a [4]. W tym przypadku indywidualizowane były zarówno dawki pMDI, jak tez dawki w nebulizcaji. Analizowaliśmy równoważność dawek dostarczonych w oparciu o sredni wiek podany w pracy Autora. Na podstawie cytowanego wyżej wzoru odtworzyliśmy masę ciała dziecka w średnim wieku równym 12 miesięcy wynoszącą około 10,27 kg, odpowiadająca jej dawkę nominalną rzędu 1541 µg oraz stężenie leku w 1 ml roztworu wynoszące 513,6 µg/ml. Posługiwanie się odmienną metodyką obliczania dawek nominalnych w przeciwstawnych grupach badanych, posługiwanie się zróżnicowanymi indywidualnymi dawkami nominalnymi w grupie dzieci nebulizowanych, brak danych na temat dawki średniej, mediany dawek i odchylenia standardowego dawek nominalnych dzieci nebulizowanych, brak danych na temat dawki średniej, mediany dawek i odchylenia standardowego dawek nominalnych oraz nie ujawnienie w pracy wartości NRV nebulizatora skutkuje błędem nieoszacowania dawki dostarczanej u dzieci korzystających z nebulizacji w sposób następujący:
| dla dziecka 12 mies | ||||
| LV w ml | NRV w ml | RLV w ml | DE w µg | DD w µg |
| 4 | 0 | 4 | 1432 | 286 |
| 4 | 0,25 | 3,75 | 1343 | 269 |
| 4 | 0,5 | 3,5 | 1253 | 251 |
| 4 | 0,75 | 3,25 | 1164 | 233 |
| 4 | 1 | 3 | 1074 | 215 |
| 4 | 1,25 | 2,75 | 985 | 197 |
| 4 | 1,5 | 2,5 | 895 | 179 |
| 4 | 1,75 | 2,25 | 806 | 161 |
| 4 | 2 | 2 | 716 | 143 |
Oznacza to, że nawet przy założeniu mało realistycznej sytuacji, w której nie następuje żadna strata w NRV nebulizatora niedoszacowanie dawki nebulizacyjnej w stosunku do dawki podawanej z pMDI wynosi ok. -52% Dla NRV rzędu 2 ml niedoszacowanie dawki rośnie do -76%. W tym świetle wyniki uzyskane w badaniu stają się jasno zrozumiałe : dawce nebulizacyjnej o połowę niższej od dawki pMDI towarzyszą gorsze odpowiedzi kliniczne, z czym w pełni się zgadzamy. Uważamy jednak za nieuprawniony wniosek wysnuty na ich podstawie tyczący wyższości sposobu leczenia inhalatorami pMDI.
Najwięcej wysiłku wymagała próba odtworzenia realiów badania opublikowanego przez Rubilar’a [5]. W tej pracy skumulowały się liczne niejasności metodologiczne i merytoryczne. Podobnie jak w dwu wyżej cytowanych pracach Delgado [6] i Ploine’a [4] rozwiązania wymagał problem odtworzenia dawki na podstawie wieku dziecka. Przyjmując podaną przez Autora wartość 8 miesięcy jako średniego wieku grupy dawka nominalna dla nebulizacji wynosiła 2428 µg a stężenie leku w roztworze wynosiło 693,77 µg/ml. Niestety, w pracy tej nie podano ani wartości straty będącej odpowiednikiem NRV, ani wydatku roztworu na minutę. Wiadomo jedynie, że czas inhalacji był stały i wynosił 7 minut. Przystąpiliśmy do analizy hipotetycznych sytuacji związanych z wydatkiem inhalatora:
| Wydatek w ml | Objętość płynu w ml | Możliwy maksymalny czas inhalacji |
| 0,2 | 3,5 | 17,5 min |
| 0,3 | 3,5 | 11,67 min |
| 0,4 | 3,5 | 8,75 min |
| 0,5 | 3,5 | 7 min |
Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut jest jasne, że urządzenie nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,5 ml/min. Podobną analizę wykonaliśmy dla różnych NRV.
| przy wydatku ml/min | NRV=0,25 | czas inhalacji nie mógł być dłuższy niż |
| 0,2 | 3,25 | 16,25 |
| 0,3 | 3,25 | 10,83 |
| 0,4 | 3,25 | 8,13 |
| 0,45 | 3,25 | 7,22 |
Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut urządzenie o NRV = 0,25ml nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,45 ml/min.
| przy wydatku ml/min | NRV=0,75 | czas inhalacji nie mógł być dłuższy niż |
| 0,2 | 2,75 | 13,75 |
| 0,3 | 2,75 | 9,16 |
| 0,35 | 2,75 | 7,86 |
Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut urządzenie o NRV = 0,75ml nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,35 ml/min.
| przy wydatku ml/min | NRV=1 | czas inhalacji nie mógł być dłuższy niż |
| 0,2 | 2,5 | 12,5 |
| 0,3 | 2,5 | 8,33 |
| 0,35 | 2,5 | 7,14 |
Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut urządzenie o NRV = 1,0 ml nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,35 ml/min.
Skonstruowano tabelę dającą możliwość wglądu w układ hipotetycznych danych i podjęcie próby odtworzenia sytuacji mającej miejsce w czasie eksperymentu.
| przy wydatku ml/min | DE/min | czas | DE w µg | DD ww µg | krotność | DD/h ww µg |
| 0,2 | 138,8 | 7 | 971 | 194 | 3 | 582,8 |
| 0,3 | 208,1 | 7 | 1457 | 291 | 3 | 874,1 |
| 0,4 | 277,5 | 7 | 1943 | 389 | 3 | 1165,5 |
| 0,5 | 346,9 | 7 | 2428 | 486 | 3 | 1456,9 |
Rozrzut dawek możliwych do podania w nebulizacji w czasie 1 godziny trwania eksperymentu wahał się od minus 42% niedoszacowania do + 46% przeszacowania w stosunku do dawek podawanych w ciągu godziny z systemu pMDI.
Reasumując, trzy analizowane prace ponad wszelką wątpliwość cechuje niedoszacowanie dawek w nebulizacji, w trzech pozostałych pracach w zależności od rzeczywistych, jednak nie ujawnionych przez autorów danych szczegółowych istnieje uzasadnione podejrzenie niedoszacowania dawek.
Spór o poprawne umocowanie konsensusów w środowisku policzalnych danych zapewne długo jeszcze nie będzie rozstrzygnięty, ponieważ nadal wiele argumentów przytaczanych w dyskusji jest opartych na wierze i przekonaniach o słuszności słowa pisanego. Rozładowując elementem humorystycznym sytuację można stwierdzić, że od czasów Adama Mickiewicza niewiele się zmieniło w mentalności ludzkiej. Wydaje się, że przeważa następująca polaryzacja poglądów: najczęściej
(…) przecież badacz czuje, powiadają do mnie,
a lekarz wierzy głęboko!
Ich czucie i wiara silniej mówią do mnie
niż mędrca szkiełko i oko (…)
My natomiast stoimy na stanowisku, iż
(…) w „zaleceniach” prawdy nikt dziś nie dośledzi,
to twory z komercji kuźni.
A GINA duby smalone bredzi
i rozumowi bluźni (…)
