Aerozol z pMDI

Ciśnieniowe inhalatory dozujące (pMDI)

Popularną formą leczenia inhalacyjnego jest metoda generowania aerozolu z ciśnieniowych inhalatorów dozujących (pMDI).

Jak działa inhalator pMDI?

Schemat działania inhalatora przedstawiono na ryc. 1.

1

ryc. 1. Dozownik pMDI w stanie spoczynkowym i podczas emisji aerozolu.

Po stronie lewej na ryc. 1 ukazano stan spoczynkowy inhalatora. Pojemnik ciśnieniowy z wylotem komory dozującej zamontowany jest w obudowie (zielone kontury) tak, by końcówka wylotowa komory dozującej pojemnika pasowała szczelnie do wlotu komory rozpylającej (czarny kontur na dole obudowy). Wyzwolenie dawki następuje po naciśnięciu pojemnika ciśnieniowego, jak po prawej stronie ryc. 1. Dozownik przesuwa się w dół, co można zaobserwować z zewnątrz (niebieska strzałka), jednak najistotniejsze jest zachowanie się wylotu komory dozującej. Okazuje się, że pojemnik ciśnieniowy nasuwa się na ten element. Można również opisać to inaczej, mianowicie, że wylot komory dozującej wciskany jest wgłąb komory dozującej dozownika ciśnieniowego. Wyzwolona porcja substancji napędzającej, w której wstępnie rozproszony jest lek (roztwór lub zawiesina) gwałtownie odparowuje w komorze rozpylającej a strumień cząstek trafia do powietrza tworząc aerozol.

pMDI_zawor_spray

ryc. 2. Zasada działania mechanizmu dozującego w pojemniku ciśnieniowym pMDI 1)  .

Szczegóły budowy komory dozującej, odmierzającej równe porcje leku przy każdym użyciu inhalatora zilustrowani na ryc 2. Duży, zielony element obrazuje obudowę pojemnika ciśnieniowego. Jak widać, ściśle i bezpośrednio z nim połączona jest komora dozująca (element brązowy)pomiędzy tymi elementami porusza się specjalnie ukształtowany, częściowo wydrążony walec (kolor niebieski), którego zewnętrzy wylot ma postać rurki. Idea działania komory dozującej sprowadza się do zgromadzenia w niej i przetrzymywania ściśle określonej objętości mieszaniny leku i propelentu. W tej pozycji komora dozująca połączona jest ze zbiornikiem ciśnieniowym, skąd napływa roztwór roboczy. Po wciśnięciu walca wgłąb dozownika zmienia się układ otworów wlotowych: komora dozująca traci łączność z wnętrzem pojemnika ciśnieniowego zyskując w zamian komunikację z kanałem wylotowym walca. Zgromadzony w komorze dozującej materiał wypływa na zewnątrz. Komora jest w tym momencie pusta. Nie ukazana na rycinie sprężyna ponownie wypycha walec na zewnątrz. Połączenie między komorą dozującą a wylotem walca zamyka się a po chwili odtwarzane jest połączenie między komorą dozującą a zbiornikiem ciśnieniowym. Do komory dozującej napływa kolejna porcja mieszanki i czeka do momentu kolejnego użycia inhalatora.

Źródło energii w metodzie pMDI

Aerozol z dozowników pMDI powstaje w sposób wyjątkowy. Jest jedyną metodą, w której sam roztwór dysponuje zmagazynowaną energią pozwalającą na samoistne przekształcenie go w aerozol  (w nebulizacji potrzebne jest sprężone powietrze, w metodach ultradźwiękowych energia kryształu piezoelektrycznego a w metodzie DPI silny wdech pacjenta).
Stare propelenty, czyli substancje „napędowe” dla cząstek leku oparte były na wykorzystaniu freonów a ich charakterystycznym oznaczeniem był skrót CFC.   (Dichlorodifluoromethane, Freon 12, R-12, CFC-12, P-12, Propellant 12, Halon 122, Arcton 6, Arcton 12, E940, Fluorocarbon 12, Genetron 12, Refrigerant 12). Z uwagi na problem cieplarniany i niszczenie warstwy ozonowej wymienione wyżej substancje jako składniki dozowników pMDI zostały wycofane z rynku. Pozytywnym „efektem ubocznym” wycofania CFC z rynku inhalatorów pMDI była możliwość przejścia na „bardziej miękki” aerozol. Mówiąc „aerozol miękki” albo „aerozol twardy” dokonujemy bardzo daleko idącego skrótu myślowego. „Twardość aerozolu” wiązała się bowiem z energią wyzwalaną z dozownika ciśnieniowego. Dla CFC prężność par gazu przy  15 °C wynosi 3,65 MPa , czyli  ≈ 36 atm. Pod takim ciśnieniem początkowym strumień cząsteczek opuszczał komorę emisyjną dozownika pMDI, co przekładało się da dużą energię kinetyczną cząstek (duży efekt inercyjny) oraz ich tor ruchu (komory inhalacyjne o wydłużonym kształcie). Osoby używające inhalatora CFC odczuwały uderzenie cząstek w tylna ścianę gardła jako nieprzyjemne i „twarde”. Aerozole z propelentem nowej generacji (HFC/HFA) generowane są pod około 7,5-krotnie niższym ciśnieniem.
Nowym propelentem o wzorze H2FC-CF3 jest 1,1,1,2-Tetrafluoroethane (R134A) (Dymel 134a, Forane 134a, Genetron 134a, HFA-134a, HFC-134a, R-134a’ Suva 134a, Norflurane). Charakterystycznym wyróżnikiem tej grupy substancji pędnych jest skrót HFC lub HFA (hydroksyfluorokarbon lub hydroksyfluoroalkan).

Rozumiemy związek miedzy ciśnieniem roboczym sprężonego powietrza w nebulizatorze a generowaniem i rozpraszaniem aerozolu w stałych i powtarzalnych warunkach (w przybliżeniu: większe ciśnienie – mniejszy rozmiar cząstek aerozolu). W nebulizacji układ ciśnień est zatem stały. Czy zasada ta sprawdza się w przypadku dozowników pMDI ? Okazuje się, że:

  • ciśnienie par przy   5 °C  :   350 kPa (3,5 atm)
  • ciśnienie par przy 15 °C :    490 kPa (4,8 atm)
  • ciśnienie par przy 20 °C  :   570 kPa (5,6 atm)
  • ciśnienie par przy 37 °C  :   860 kPa (8,5 atm)
  • ciśnienie par przy 50 °C  : 1320 kPa (13  atm)

preznoscHCF

ryc. 3. Zależność ciśnienia par propelentu HFC od temperatury.

Wynika z tego, że dozowniki pMDI są wrażliwe na warunki fizyczne, a konkretnie temperaturę dozownika. Ten sam dozownik, którego specyfikacja opiera się na badaniach laboratoryjnych wykonanych przy nominalnej temperaturze zachowa się inaczej, gdy sięgniemy po niego z parapetu okna jesienią, gdy wyjmiemy go z wewnętrznej kieszeni ubrania lub z plecaka podczas letnich wędrówek. Strumień aerozolu „wystrzeli” z komory emisyjnej odpowiednio pod ciśnieniem albo 3, albo 8, albo 10 atmosfer. Intensywność zjawisk inercyjnych (uwaga: komory inhalacyjne!) może się zatem różnić 2-3 krotnie w zależności od sytuacji, podobnie jak stopień rozdrobnienia cząstek leku.

Objętość produkowanego aerozolu.

Patrząc na chmurę wydobywającą się z dozownika pMDI najczęściej nie mamy świadomości, że jej kształt jest chwilowym i przypadkowym układem statystycznego rozkładu prędkości linowych cząsteczek wyrzucanych z komory emisyjnej. Przeanalizujmy cechy fizykochemiczne propelentu:

  • gęstość  w  fazie  ciekłej: 1206 kg/m3
  • gęstość w fazie gazowej : 4.25 kg/m3

Jak zmienia się objętość propelentu podczas parowania ? Okazuje się, że masa substancji zawarta w 284 m3 gazu równa jest masie 1 m3 płynu (4.25 kg/m3 * 283,8 m3 ≈ 1206 kg). Jeśli zatem w komorze dozymetrycznej odmierzono 3)  np. 100 mm3 (0,1 cm3) propelentu w fazie ciekłej, to objętość jego par wyniesie 0,1 cm3 * 284 = 28,4 cm3 (jedynie nieco ponad 1/4 szklanki „literatki”) .

W rzeczywistości kształt chmury aerozolu wypływającego do nieograniczonej żadnymi barierami przestrzeni otaczającego powietrza wiąże się z „zajmowaniem przestrzeni” przez pędzące cząstki mieszanki leku i propelentu, który w trakcie tej drogi odparowuje. Czoło chmury aerozolu tworzą cząstki o najwyższej energii kinetycznej i te docierają najdalej od dyszy komory emisyjnej dozownika. Pod koniec wyzwalania dawki z komory cząstki wyrzucane są pod niższym ciśnieniem a c za tym idzie mają mniejszą energię kinetyczną i niewielką drogę ruchu.

1) Przy projektowaniu 3D w programie FreeCAD wzorowano się na rycinie zamieszczonej w publikacji:  A Correlation Equation for the Mass Median Aerodynamic Diameter of the Aerosol Emitted by Solution Metered Dose Inhalers [accessed Jan 11, 2016]

2) 
=64&RD4=13&RD3=22&RD8=27&RD2=20&RD18=41&RD7=18&RD13=71&RD16=35&RD12=31&RD19=34&RD24=62&RD25=77&RD26=78&RD28=81&RD29=82& [accessed Jan 11, 2016]

3) W pracy badawczej objętość dawki wyzwalanej z pMDI najczęściej mieściła się w przedziale od 30 do 100 µL (Emeryk A. „Inhalator ciśnieniowy z dozownikiem (pMDI) – zmiana właściwości poprzez zast. nośników bezfreonowych” Alergia 1/2007)