AEROZOLOTERAPIA.PL
Felix, qui potuit rerum cognoscere causas
Menu
Życie codzienne uczy nas, że praktycznie nie ma zdarzeń idealnych, w których zawsze i bezwarunkowo, w każdej sytuacji konkretne działanie da przewidywalny i w 100% powtarzalny efekt. Założenie, że zawsze i bezwzględnie 100% dawki nominalnej ulegnie przekształceniu w dawkę wyemitowaną jest założeniem błędnym. W przypadku każdego rodzaju inhalacji o skali strat decyduje specyfika konstrukcji poszczególnych urządzeń technicznych, a zwłaszcza najprostszych nebulizatorów.
Dokonajmy przeglądu kilku typowych sposobów tworzenia aerozolu i zastanówmy się, które z nich generują najwyższe starty dawki oraz, co jest niezwykłe istotne, które z nich pozwalają na obiektywne oszacowanie tych strat.
Wiadomo, że dawka nominalna w nebulizacji podlega pewnym ograniczeniom związanym z pojemnością nebulizatora NC. Na rycinie uwzględniono kolejną istotną cechę konstrukcyjną : objętość rezydualną nebulizatora (NRV).
Objętość rezydualna nebulizatora może być rozumiana jako „pułapka na dawkę” lub „czarna dziura pochłaniająca dawkę” : dawka nominalna, która „wpadła w pułapkę” lub „wpadła w czarną dziurę” nigdy się z niej nie wydostanie. Zrozumiała jest zatem konieczność rozróżnienia dawki nominalnej i dawki emitowanej – wyemitować można jedynie tę część dawki nominalnej, która nie znajduje się w obrębie pułapki NRV. Z rozważań na temat dawki nominalnej wiadomo, że jej nośnikiem jest albo „fabryczny” roztwór leku o stężeniu DPC, albo mieszanina roztworu leku i rozcieńczalnika o stężeniu DPC. Na rycinie 1 zauważamy, że:
Nie bez przyczyny nebulizacja nie tylko pretenduje, ale jest w rzeczywistości metodą najbardziej precyzyjną w odniesieniu do wziewnego dawkowania leków. Jak na innych etapach planowania zabiegu, tak i w tym przypadku dawkę emitowana można dokładnie wskazać. Dokonajmy analizy treści ryc. 2. Rozumiejąc, że dawka nominalna zawarta jest w objętości płynu LV, określamy przede wszystkim objętość płynu RLV, którą można realnie wyemitować (RLV = LV – NRC). Znając stężenie oryginalnego roztworu leku DPC lub stężenie leku w zmodyfikowanej mieszaninie DSC wyliczamy dawkę emitowaną jako iloczyn DPC x RLV lub analogicznie DSC x RLV.
Umiejętność radzenia sobie z problemem leku „znikającego” w przestrzeni martwej nebulizatora jest łatwa do przyswojenia. W zdecydowanej większości sytuacji regułą jest bowiem wstępne uzupełnienie („zalanie”) przestrzeni NRV lekiem a następnie dodanie kolejnej, niezbędnej do uzyskania efektu terapeutycznego, objętości leku.
Niestety, w przypadku zawiesin reguły gry ulegają zmianie: o ile medium nadal bez przeszkód przenika przez otwory membrany, o tyle kryształy zawiesiny mogą zatykać otwory siatki – lek nie przedostaje się do chmury aerozolu.
Kolejnym nieporozumieniem jest utożsamianie zabiegu skutecznego odblokowania siatki z możliwością efektywnego podania leku. To prawda, że odblokowana siatka umożliwi kontynuację tworzenia aerozolu, jednakże jego skład będzie różny od oczekiwanego: będzie miał skład z przewagą drobin pozbawionego leku medium oraz nielicznych kryształów leku, których rozmiary były na tyle małe, że pokonały „wąskie gardło” otworów membrany.
Wszystkie kryształy większe od średnic otworów siatki nigdy nie opuszczą wnętrza inhalatora siateczkowego.
Niestety, skali tego zjawiska nie ujawniają ani producenci leków ww formie zawiesin (brak danych o stopniu rozdrobnienia i zróżnicowania fazy stałej zawiesiny), ani producenci sprzętu *).
Nebulizatory ultradźwiękowe cechuje bardzo niska objętość martwa, o ile mamy na myśli wyłącznie obszar tworzenia aerozolu. Jeśli jednak prześledzimy inne cechy konstrukcyjne urządzenia, a w szczególności drogę aerozolu od miejsca jego tworzenia do miejsca jego poboru okazuje się, że istnieją uzasadnione obawy co do ukrytych strat dawki.
Sytuację komplikuje dodatkowo kwestia właściwej klasyfikacji zjawisk, co rodzi pytanie o dopuszczalność wskazania np. zjawisk inercyjnych czy sedymentacji cząstek w systemie rur przewodzących aerozol jako elementu pojęcia przestrzeni martwej. Pomijając te wątpliwości można przyjąć, że w odniesieniu do nebulizatorów ultradźwiękowych :
° dysponujemy udokumentowaną wiedzą o niskiej wartości przestrzeni martwej per se
° nie dysponujemy danymi na temat skali ubytku dawki w systemie rur doprowadzających
Ideę rozszerzenia pojęcia przestrzeni martwej omówiono poniżej.
W przypadku dozowników pMDI stosowanych (błędnie!) bez komory inhalacyjnej sytuacja jest jasna: dyskusja na temat przestrzeni martwej jest nieuzasadniona: wyzwalana jest deklarowana dawka leku, a ewentualny błąd jest znikomy.
Dozowników pMDI nie można jednak postrzegać przez pryzmat korzystnego braku przestrzeni martwej pamiętając, że kluczowym mankamentem metody są istotne straty dawki w mechanizmie inercyjnym, omawianym w odrębnym artykule.
Poprawne stosowanie dozownika pMDI z komorą inhalacyjną, pomimo korzystania z tego samego inhalatora, tworzy dla dawkowania leku kontekst zdecydowanie odmienny. Kluczem do uzmysłowienia sobie tej różnicy jest analiza zdarzeń nie w punkcie tworzenia, lecz w punkcie poboru aerozolu, czyli na wyjściu ustnika komory inhalacyjnej. O ile w przypadku pMDI dysponowaliśmy wiedzą o fakcie pojawienia się aerozolu w dawce emitowanej a obszar wątpliwości wiązał się z pytaniami o nieznaną objętość czy prędkość strumienia aerozolu, o tyle w przypadku komory inhalacyjnej znamy praktycznie jedynie jej objętość i fakt, że do chwili wykonania wdechu przez chorego aerozol nie jest spontanicznie emitowany z komory.
Nie wiadomo praktycznie nic na temat skali strat inercyjnych cząstek leku na ścianach komory inhalacyjnej, nie znamy tempa ich sedymentacji, nie znamy wreszcie stopnia zmiany proporcji między liczbą cząstek frakcji CPF/FPF.
Reasumując – mamy racjonalne przesłanki do przypuszczenia, że część dawki wyzwolonej z inhalatora zostaje uwięziona w obrębie komory inhalacyjnej, niestety nie znamy skali tego zjawiska co oznacza, że nie mamy wiedzy na temat dawki, którą leczymy.
Co do zasady, poprawnie wykorzystanie techniki DPI zwalnia z obowiązku rozważań nad kwestią przestrzeni martwej, czy szerzej – różnic między dawką nominalna a dawką emitowaną. Z drugiej strony, dozowniki suchego proszku cechują różnice konstrukcyjne, odmienność preparatyki substancji czynnych i nośnikowych, poprawności doboru do możliwości wdechowych konkretnego pacjenta itd.
Można jedynie spekulować nad konsekwencjami nieefektywnej inhalacji, których konsekwencją byłoby „uwięzienie” części leku w dozowniku, co stanowi analogię do pojęcia przestrzeni martwej:
° niepełne opróżnienie kapsułki lub blistra
° niepełne rozdzielenie cząstek leku właściwego od cząstek substancji nośnikowych.
➀ geneza koncepcji, ➁ założenia teoretyczne, ➂ prosty i rozszerzony model wykraplania aerozolu na ściankach urządzenia, ➃ algorytm do oszacowania skali problemu dNRV, ➄ dyskusja nad znaczeniem dNRV w kalkulacji dawek, ➅ logika włączenia algorytmu kalkulacji dNRV do oszacowania dawek aerozolu przyjmowanych przez chorego . ▷
Kalkulatory dawkowania aerozolu tworzone są w celu zainicjowania myślenia przyczynowo-skutkowego w odniesieniu do leczenia aerozolami leczniczymi. Wiele zdarzeń i inicjatyw wskazuje, że idea powiązania wyliczonej dawki dostarczanego leku z uzyskiwanym efektem klinicznym znajduje rosnące grono zwolenników. Pewnym fenomenem towarzyszącym propagowaniu propozycji rozwiązań racjonalnego oszacowania dawek dostarczanych jest biegunowość postaw: od uzasadnionego sceptycyzmu wobec rewolucyjnej koncepcji burzącej dotychczasowy paradygmat leczenia wziewnego po oczekiwania hiper-szczegółowej algorytmizacji nawet drobnych i marginalnych zjawisk towarzyszących terapii inhalacyjnej.
Zjawisko osadzania się kropel aerozolu na ściankach komory nebulizacyjnej jest znane każdemu, kto postukując w ścianki komory „zmuszał krople do powrotu” i ponownego połączenia z objętością płynu wlanego do nebulizatora. Fakt, że krople te powracały w ten sposób do re-aerolizacji oznaczał możliwość łatwego „zresetowania” praktycznie do zera dynamicznie tworzącej się na ściankach dodatkowej rezydualnej objętości płynu. Problem ukazał się w zupełnie nowym świetle po wejściu na rynek inhalatorów siateczkowych, w których drgająca siateczka jest dla wlanego roztworu lub zawiesiny „granicą bez powrotu”. Kropla, która przeszła przez otwór siateczki nie ma możliwości powrotu do macierzystej objętości zawartej w komorze. Podlegając wszelkim prawom dynamiki aerozolu wchodzi w kontakt z elementami konstrukcyjnymi inhalatora tworząc „nieresetowalne” objętości osadzane na jego ściankach stanowiąc źródło strat dawki dostarczanej. Czy postulat uwzględniania tych strat jest racjonalny, czy może stanowi przejaw tetrapilotomii w toku rozumowania i bezproduktywnie chłonie energię intelektualną tak potrzebną w rozwiązywaniu ważniejszych, rzeczywistych problemów ?
Wychodząc od istotnej cechy aerozolu produkowanego w inhalatorach siateczkowych, mianowicie od jego wysokiej jednorodności mamy prawo przypuszczać, że jednorodne cząstki aerozolu wygenerowane z jednorodnego fizyko-chemicznie roztworu zachowywać się będą podobnie: z równą dynamiką i tendencją będą osadzać się na ściankach inhalatora, w tym ustnika, równie chętnie i równomiernie podlegać będą koalescencji a co za tym idzie tworzone nowe zespolone krople powinny teoretycznie przybierać statystycznie równomierne rozmiary. Weźmy zatem pewna jednostkową powierzchnię jak na rycinie poniżej:
Na powierzchni tej możemy tworzyć modele pokrycia jej kroplami aerozolu. Pierwszy od lewej, model podstawowy, wiąże średnicę deponowanej kropli z kwadratem o boku równym jej długości.
Modele uproszczone, jak na rysunku środkowym pozwalają na tworzenie równomiernego pokrycia kroplami o średnicach mniejszych niż długość boku kwadratu, na którego powierzchni się osadziły przy założeniu, że krople granicząc ze sobą nie łączą się. Modele takie, jak widać na rycinie, nie dokładnie zagospodarowują powierzchnię i mogą zaniżać wartość globalnej objętości roztworu wkroplonej na ściankach. Ostatni model, przedstawiony po stronie prawej, ilustruje lepsze pokrycie powierzchni, jest modelem „dalej idącym” w kierunku oszacowania dNRV pozostając jednocześnie przystępnym i pozostającym w obszarze prostych obliczeń geometrycznych. Rozpocznijmy analizę od umieszczenia 4 kropel o średnicy a na powierzchni kwadratu o boku B :
Między 4 kroplami o średnicy a (czyli a= 1/2 boku B kwadratu) mieści się mniejsza kropla. Kiedy połączymy środki okręgów (kropli) uzyskamy mniejszy kwadrat o boku a, czyli boku równym średnicy pojedynczej kropli. Zwróćmy uwagę, że promień kropli r równy jest połowie boku a mniejszego kwadratu oraz 1/4 boku B dużego kwadratu. Ciekawą właściwość ma średnica d mniejszej kropli: jest ona jednocześnie częścią składową przekątnej D mniejszego kwadratu o boku a. Zauważmy, że na przekatną D składa się promień r lewej górnej dużej kropli, średnica d mniejszej, centralnie położonej kropli oraz promień r dużej, prawej dolnej kropli. Skoro D=r+d+r to d=D-2r. Wiemy również, że przekątna D=a√2, zatem d=a√2-2r. Znając te zależności można pokusić się o algorytmizację oszacowania objętości kropel deponowanych na zadanej powierzchni.
Korzystając z podanego wyżej rozumowania możemy symulować różnorakie układy rozłożenia kropli „podstawowych” i kropli „wypełniających” na zadanej powierzchni. Pewną wadą takiego rozwiązania jest założenie równomiernej symetrii rozkładu kropli oraz brak uwzględnienia kropli „wypełniających”, które powinny pojawiać się na krawędziach styku dwu pól powierzchni. Mając świadomość tych niedoskonałości zachęcam do tworzenia samodzielnych, bardziej zaawansowanych matematycznie projektów.
Pozostańmy tymczasem przy prowizorycznym i prymitywnym algorytmie, ponieważ omówienia wymaga jeszcze sposób wyliczenia liczby kropli „wypełniających” w zależności od przyjętej liczby kropli „podstawowych”.
Okazuje się, że jeśli do boku kwadratu o znanej powierzchni B2 przylega k kropli „podstawowych”, to liczba n kropli „wypełniających” ułożonych w rzędzie między nimi wyniesie n=k-1. Innymi słowy kwadrat o znanej powierzchni B2 wypełni k2 kropli „podstawowych” oraz n2 kropli „wypełniających”.
Ostatnim ważnym elementem jest obserwacja, że wyliczając objętości V1 i V2 odpowiednio dla kropli „podstawowych” oraz kropli „wypełniających” z wzoru V=4/3πr3 należy przyjąć poprawkę na geometrię kropli osadzonej na powierzchni płaskiej. Ryzykując kolejną falę krytyki za nie uwzględnianie lepkości cieczy i sił napięcia powierzchniowego a zatem błędną geometrię kropli przyjąłem arbitralnie, że kształt półkuli będzie wystarczającym przybliżeniem rzeczywistości. Ostatecznie zatem do oszacowania wykorzystano zależność : V=½(4/3πr3).
Przeczenie zjawisku wykraplania aerozolu na ściankach komory czy ustnika jest dowodem braku krytycyzmu. Z drugiej strony krytycyzm należy zachować formułując tezy o znacznych stratach dawki powodowanych zjawiskiem wykraplania. W wyważaniu sądów na temat zjawiska pomocna może się okazać poniższa tabela.
W tabeli zebrano i zaprezentowano wyniki interesujących nas kalkulacji dla powierzchni 1 cm2. Wartości te można mnożyć przez pole powierzchni inkryminowanej o zubażanie dawki leku w skutek wykraplania na niej cząstek aerozolu. Ponieważ wiele elementów inhalatora ma postać przypominająca walec o promieniu r i długości h skorzystamy z wzoru na pole jego powierzchni bocznej: P=2πrh. Dla przykładowego ustnika o średnicy 1,5 cm i długości 5 cm pole powierzchni wyniesie w zaokrągleniu 23,6 cm2. Dla takiego pola starty wahać się będą zależnie od obserwowanych średnic kropel osadzających się na ściankach hipotetycznego ustnika.
Algorytmy stosowane w kalkulatorach, w tym w kalkulatorze dla inhalatorów siateczkowych zakładają a priori 60% do 80% starty dawki w fazie wydechu, co należy podkreślić w momencie snucia teorii głoszących, że wykraplanie generowane jest przez strumień wydychanego powietrza „wtłaczającego” wstecznie aerozol w kierunku ustnika i siatki, a zatem strat. Mówiąc wprost: wszelkie straty powstające w fazie wydechu zostały w algorytmie uwzględnione a losy i sposoby zachowania się aerozolu generowanego podczas wydechu są dla kalkulacji dawki dostarczanej nieistotne.
Ponieważ nie można zanegować faktu, że wykarpalnie rosy na ściankach np. ustnika czy innych elementów konstrukcyjnych może „podstępnie” zubażać wartość dawki dostarczanej sprawdźmy pierwszą hipotetyczną sytuację, w której krople osadzone na powierzchni ustnika mają maksymalną średnicę. Dla takiej urojonej kropli, o nie obserwowanej w rzeczywistości średnicy równej 1 cm wymnożenie jej objętości wynoszącej 0,26 ml przez 23,6 cm2 powierzchni czyni objętość dNRV=0,26*23,6=6,133 ml. Wynik jest wynikiem absurdalnym ponieważ objętość wykroplona jest ponad 3 krotnie wyższa od standardowej objętości 2 ml stosowanej do inhalacji.
Dla kropel 5 mm objętość dNRV wyniesie: dNRV=0,13*23,6=3,068 ml a dla kropel 2 mm. dNRV=0,05*23,6=1,18 ml, pod warunkiem, że krople takie rzeczywiście pojawiają się na ustniku. Dla rosy o średnicy 0,3 mm objętość strat dNRV=0,009*23,6=0,2 ml.
Warto w tym miejscu zadać pytanie, jakim sposobem powstawać mogłyby tak masywne krople. W rzetelnej odpowiedzi kryje się jednocześnie zdroworozsądkowy klucz do problemu dNRV: otóż krople osadzane pochodzą od pierwotnego aerozolu! Jaki zatem jest ten aerozol? To proste – aerozol taki jest chmurą cząstek o średnicy opisanej np. przez MMAD – i takie właśnie statystyczne średnice mają natywne krople. W takim przypadku, dla MMAD rzędu 3µm równomierne pokrycie powierzchni daje dNRV=0,0001*23,6=0,00236 ml. Jest to wartość około 0,1% objętości 2 ml, stosowanej zwykle przy nebulizacji. Mając w pamięci, że objętość 1 ml odmierzyć możemy liczbą (w przybliżeniu) 20 kropli, czyli 20 razy po 0.05ml zdrowy rozsadek podpowiada, że niedokładne wytrzaśniecie ampułki z pozostawieniem jednej 0,05ml kropli jest błędem 21 razy „grubszym” w porównaniu do zarzutu zignorowania osadzonej rosy o objętości 0,00236 ml.
Wydaje się, że pora spożytkować energię na rzeczywiste problemy terapii inhalacyjnej pozostawiając pasjonatom możliwość korygowania własnych wizji dawkowania zgodnie z przekonaniem o rozmiarach kropli rosy obserwowanej w ustniku.
