AEROZOLOTERAPIA
Felix, qui potuit rerum cognoscere causas.
Istota rozcieńczania leku w nebulizacji
Producent leku odpowiada za wszelkie ujęte w charakterystyce produktu leczniczego właściwości. Najszerzej znanymi cechami leku są: rodzaj substancji czynnej, nazwa handlowa (marka), stężenie leku na jednostkę objętości, masa leku w opakowaniu jednostkowym. Mniej rozpowszechniona jest wiedza na temat pH i sposobu buforowania roztworu, osmolarności leku, zawartości substancji konserwujących czy właściwości reologicznych roztworu leku, które przekładają się na lepkość napięcie powierzchniowe. Wracając do pojęć dobrze ugruntowanych należy podkreślić, że wiedza o pierwotnym stężeniu roztworu (DSC) jest niezbędnym i kluczowym elementem wykorzystywanym przy kalkulacji dawek.
Należy mieć świadomość, że rozcieńczanie leku substancją obojętną, najczęściej 0,9% roztworem NaCl, prowadzi do proporcjonalnego zubożenia zawartości substancji czynnej w każdej produkowanej z takiego roztworu drobinie aerozolu. W przypadku mieszania dwu leków konkurują one wzajemne o udział w jednostce objętości. W obu przypadkach tracimy bezpośrednią relację między stężeniem leku a dawką i zachodzi konieczność rekalkulacji stężenia leku w jednostce objętości mieszaniny. Lek cechuje zatem wtórne stężenie leku, DSC.
Kluczowe dla poprawnego ustosunkowania się do problemu rozcieńczania lub mieszania leków jest ponadto cel ich wykorzystania. Roztwór leku lub mieszanina roztworu leku i rozcieńczalnika przygotowywany jest do nebulizacji. Oznacza to wprost konieczność uwzględnienia kardynalnych reguł rządzących produkcją aerozolu:
- roztwór nie jest pobierany warstwowo a składniki roztworu wtórnego ulegają równomiernemu wymieszaniu
- produkowane drobiny nie mogą mieć dowolnego rozmiaru a rozrzut ich średnic opisują MMAD i GSD
- emisja aerozolu w jednostce czasu nie może być dowolna a jej wartość opisuje wydatek płynu LO
| objętość leku | objętość 0,9% NaCl | skład kropli aerozolu | objętość roztworu |
| 1 ml | czysty lek |  |
1 ml |
| 1 ml | 0,5 ml |  |
1,5 ml |
| 1 ml | 1 ml |  |
2,0 ml |
| 1 ml | 2 ml |  |
3 ml |
| 1 ml | 3 ml |  |
4 ml |
| 1 ml | 4 ml |  |
5 ml |
Tabela 1. Wzrost objetości roztworu oraz spadek jego DSC w wyniku dodania rozcieńczalnika
Dla maksymalnego uproszenia wywodu i możliwie jednoznacznego wyjaśnienia problemu przyjmijmy, że nebulizator działający impulsowo może w ciągu jednej minuty wyprodukować tylko jedną kroplę aerozolu o jednej stałej objetości równej 1 ml. Tabela 1 obrazuje skutki zmieszania roztworu leku i użytego rozcieńczalnika. W pierwszym wierszu tabeli dysponujemy „czystym” lekiem. Produkowana kropla ma objętość 1 ml, zatem cały roztwór jest zużywany i w tym momencie kończy się inhalacja. W kolejnych wierszach widać, że dodatek rozcieńczalnika nie powoduje wzrostu objętości kropli, nadal może mieć jedynie objętość 1 ml. Pomimo obserwowanego w kolumnie 4 tabeli wzrostu objętości roztworu nie może być on zużywany inaczej, niż zgodnie z prawami rządzącymi nebulizacją : 1 kropla o objetości 1 ml na jedną minutę. Do takiej kropli dostaje się proporcjonalna objętość leku i proporcjonalna objętość rozcieńczalnika co oznacza, że konkurują one o „miejsce w kropli”. W kolumnie 3 tabeli widać, jak zmienia się „obładowanie kropli lekiem” wraz z rozcieńczeniem roztworu. Z drugiej strony zauważamy, że dysponujemy nadmiarowa objętością roztworu, co daje szansę na jego wykorzystanie w kolejnym cyklu emisji aerozolu: w kolejnej minucie pojawi się kolejna kropla o objętości 1 ml a cykl będzie się powtarzał do wyczerpania roztworu. Oznacza to, że w rzeczywistości lek podawany jest drobnymi porcjami w wydłużonym czasie trwania inhalacji.
Racjonalne przygotowanie roztworu do inhalacji.
Przy omawianiu zagadnienia rozcieńczania leków z jednej strony nie ma podstaw do formułowania doktrynalnych stwierdzeń o przeciwwskazaniach do stosowania rozcieńczalnika, z drugiej natomiast konsekwentna logika nebulizacji uczy nas, że rozcieńczanie leków, jakkolwiek nie zabronione, jest po prostu nieracjonalne. Przeanalizujmy częstą stosunkowo sytuację, zilustrowaną na ryc. 1, w której celem zneutralizowania przestrzeni martwej NRV nebulizatora, przy doktrynalnym i scholastycznym rozumieniu dawki nominalnej, użytkownik wykorzystuje rozcieńczalnik.
Ryc. 1. Opcje rozwiązania problemu właściwej dawki emitowanej dla nebulizatora o NRV = 1 ml
Celem terapii w przykładzie jak na ryc. 1 jest wyemitowanie dawki rzędu 1 mg. Korzystamy ze sprzętu o wydatku LO równym 0,25 ml / 1 min. Wiadomo ponadto, że dysponujemy dowolną objętością roztworu o stężeniu DPC = 1 mg/1 ml, jednakże nasze wątpliwości i lęk budzi zastosowanie dawki nominalnej wyższej niż 1 mg. Po zastosowaniu objętości 1 ml roztworu o w/w stężeniu nominalnym stwierdzamy, że został on „uwięziony” w przestrzeni martwej nebulizatora równej 1 ml (A). Dokonujemy zatem pozornie racjonalnego wyboru (B) stosując 1 ml 0,9% roztworu NaCl. W tym momencie w nebulizatorze znajdują się 2 ml mieszaniny leku i rozcieńczalnika. Okazuje się jednak, że mieszanina nie jest pobierana warstwowo a składniki roztworu wtórnego ulegają równomiernemu wymieszaniu. Innymi słowy połowa objętości rozcieńczalnika przenika do przestrzeni martwej NRV („pod niebieską kreskę”) oraz połowa (zgodnie z proporcją objętości mieszanych roztworów) leku „uwalnia się” z tejże przestrzeni wchodząc w skład roztworu „nad kreską”, roztworu rzeczywiście emitowanego (RLV). Znając wydatek urządzenia można prosto wyliczyć, że czas zabiegu wyniesie 4 minuty („czerwona linia racjonalnego czasu”). Wyliczamy następnie dawkę wyemitowaną równą 0,5 mg. Jest to moment kluczowy dla pragmatyki planowania nebulizacji: oto bowiem uświadamiamy sobie nieuchronność i konieczność rozróżnienia abstrakcyjnej dawki teoretycznej, której ucieleśnieniem jest dawka nominalna i dawki rzeczywiście wyemitowanej, w tym przypadku o 50% niższej niż zaplanowana. Dysponując tą refleksją postanawiamy jednak nadal uniknąć podnoszenia nominalnej dawki substancji aktywnej (leku) i dokonujemy próby „wyciągnięcia” z przestrzeni NRV dodatkowej objętości leku. W sytuacji (C) wykorzystujemy w tym celu 3 ml rozcieńczalnika. DPC tak wymieszanego roztworu spada do wartości 0,25 mg/1 ml co przy znanym wydatku LO pozwala na podanie 25% dawki planowanej w ciągu 4 minut lub 50% dawki planowanej w ciągu 8 min, lub 75% dawki planowanej w ciągu 12 min. Analogicznie, w sytuacji (D), przy wykorzystaniu 4 ml rozcieńczalnika możemy podać lek w dawce 0,2 mg / 4 minuty zabiegu lub 0,8 mg / 16 min zabiegu. Sytuacja (E) możliwa jest w przypadku niektórych nebulizatorów LVN i pozwala na osiągnięcie 90% dawki planowanej po 36 minutach inhalacji.
Jakie korzyści odnieśliśmy z doktrynalnego trzymania się zasady nie przekraczania ustalonej wartości dawki nominalnej? Okazuje się, że działania (B) – (E) cechuje daleko idąca niekonsekwencja. Po pierwsze zsumowana masa leku używanego do zabiegu jest stała i wynosi 1 mg ale tej stałej dawce nominalnej towarzyszy (wliczając sytuację (A), czyli dawkę 0 mg) 5 różnych dawek rzeczywiście emitowanych. Po drugie, dążymy jednak konsekwentnie, by dawka wyemitowana była równa dawce zaplanowanej, czyli 1 mg, czego dowodem jest „pogoń za dawką” z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń. Po trzecie wreszcie zatracamy racjonalny stosunek do czasu trwania zabiegu, czego dowodem jest ewidentny spadek dawkowania w jednakowym czasie nebulizacji zilustrowanym „czerwoną linią racjonalnego czasu”. Przy dużych objętościach przestrzeni martwej NRV możliwe jest podanie dawki leku nieskończenie bliskiej dawce planowanej pod warunkiem użycia nieskończenie wielkiej objętości rozcieńczalnika i nieskończenie długiego czasu zabiegu
Wydaje się, że alternatywa zaproponowana w sytuacji (F) jest poprawnym rozwiązaniem problemu. Przestrzeń martwa NRV została wypełniona lekiem o DPC = 1mg/1 ml. Dawka planowana wynosi 1 mg. Po uzupełnieniu nebulizatora kolejnym 1 ml leku stężenie roztworu nie ulega zmianie i nadal wynosi 1mg/1 ml, co po 4 minutach zabiegu, a więc w czasie do zaakceptowania, pozwala na wyemitowanie dawki zgodnej z przyjętymi założeniami.
WNIOSKI:
- Co do zasady, rozcieńczanie leku, zwłaszcza przy szerokim wyborze DPC preparatów (np. 125 µg/1ml, 250 µg/1ml, 500 µg/1ml), nie daje istotnych korzyści w porównaniu z posługiwaniem się roztworem oryginalnym
- Stopień rozcieńczenia leku wyrażony wartością DSC w połączeniu z wartością wydatku nebulizatora LO może być cennym narzędziem do precyzyjnego dawkowania leku z wykorzystaniem czasu trwania nebulizacji: dawka wyemitowana = DSC x LO x czas zabiegu
- Ponieważ dawka wyemitowana niemal nigdy nie odpowiada dawce nominalnej można odwrócić problem zadając pytanie o objętość napełnienia odpowiadającą oczekiwanej dawce emitowanej. Na tej zasadzie działa tzw „kalkulator odwrotny” dawek.
Mieszanie leków.
Problem mieszania leków jest złożony. Rozpatrywać go można w aspekcie klinicznym i technicznym odnoszącym się do dawkowania leków. Aspekt kliniczny niezgodności farmakologicznych mieszanych ze sobą leków omawiany jest w publikacjach „Praktyczne aspekty nebulizacji” oraz „ABC nebulizacji ze szczególnym uwzględnieniem dawkowania” pod redakcją Prof. Michała Pirożyńskiego. W aspekcie technicznym można stwierdzić, że kalkulacja dawek mieszanek leków nie różni się co do zasady wyliczeń od sposobów prezentowanych przy okazji omawiania rozcieńczania leków. Należy jednak dokonywać oszacowania ze świadomością, że oba leki są dla siebie wzajemnie rozcieńczalnikami, zatem kalkulacja dawek dla każdego z nich prowadzona jest odrębnie : dawki leku A z rozcieńczalnikiem B oraz dawki leku B z rozcieńczalnikiem A.
Rozwiązania praktyczne.
Samodzielne prowadzenie wyliczeń staje się jeszcze bardziej skomplikowane przy mieszaninach wieloskładnikowych. Z pomocą użytkownikowi przychodzą wtedy odpowiednie narzędzia. Jednym z nich jest kalkulator DROPS skompilowany z myślą o ułatwieniu dawkowania Berodualu.
Jest on jednocześnie dobrą pomocą edukacyjną. Znajdziemy w nim możliwość operowania omawianymi wyżej zmiennymi: przestrzenią martwą NRV, wydatkiem LO, objętością leku i rozcieńczalnika.
