inhalacje logo 2b
Felix, qui potuit rerum cognoscere causas

AEROZOLOTERAPIA.PL

DLA LEKARZA

Szkiełko i oko

➀ Analiza pracy R.M. Closa i wsp, ➁ analiza pracy  A.M. Leversha i wsp, ➂ analiza pracy A. Mandelberga i wsp, ➃ analiza pracy D.  Ploin’a i wsp, ➄ analiza pracy L. Rubilar’a i wsp. , ➅ analiza pracy A. Delgado i wsp. ▷


Dzięki rozwinięciu warsztatu i stworzeniu narzędzi do symulacji rozkładu dawek w kontekście konkretnej sytuacji możliwe jest nie tylko planowanie dawek “na przyszłość” ale również krytyczna ocena sposobów dawkowania prowadzonego w przeszłości. Problem staje się szczególnie ciekawy, gdy analizie poddamy publikacje, na podstawie których kształtowane są opinie i wytyczne postępowania dla lekarzy.

Czytając liczne doniesienia z piśmiennictwa “na oko” niczego  nie można im zarzucić. Zgodnie z tradycyjnym pojmowaniem wiedzy o terapii inhalacyjnej są one poprawne. Co stanie się jednak, gdy do oceny prac wykorzystamy “matematyczne szkiełko”? Z perspektywy nowych możliwości analizy procesu terapii inhalacyjnej można postawić kilka kluczowych pytań:

  1. czy publikowane prace są niepodważalne na gruncie samego faktu ich ogłoszenia w piśmiennictwie medycznym?
  2. czy krytyczna analiza prac może postawić ich wyniki i konkluzje w odmiennym świetle?
  3. czy powoływanie się na prace obarczone ukrytym wewnętrznym błędem metodycznym mogą rzutować na przyszłe meta-analizy?

Krytycznej analizy prac dokonaliśmy wspólnie z Panem Profesorem Michałem Pirożyńskim stojąc na stanowisku, że gotowość  do godnej i merytorycznej polemiki z głosami krytycznymi w stosunku do własnych odkryć i dokonań, jak również prawo do wskazywania kwestii problematycznych w dokonaniach innych badaczy, jest immanentnym  i koniecznym imperatywem pracy naukowej. W związku z tym dopuściliśmy możliwość krytycznej oceny kilku prac podnoszonych jako kluczowe przy formułowaniu poglądów deprecjonujących nebulizację kosztem promowania metod o metodologii dawkowania mniej przejrzyście i precyzyjnie poddającej się kalkulacji dawek szacowanych w oparciu o konkretne parametry podawane przez producenta urządzenia inhalacyjnego.

Wynikiem naszych dociekań są poważne wątpliwości interpretacyjne opublikowanych wyników a w związku z powyższym niepewność co do rangi zaleceń konstruowanych na ich podstawie i podstawie meta-analiz, w skład których wchodziły obarczone ryzykiem błędu metodologicznego  prace.

W niżej przytoczonej analizie jako dostępność aerozolu rozumiemy jego aktualną objętość pozostającą „do dyspozycji” układu oddechowego dziecka, która pobierana i zagospodarowywana jest kolejnymi objętościami wdechowymi TV. W wielu niemowlęcym i wczesnodziecięcym metoda pMDI z komorą inhalacyjną oraz nebulizacja dostarcza aerozol “do dyspozycji” układu oddechowego pacjenta w porównywalnym punkcie końcowym procesu produkcji aerozolu, mianowicie obrębie maski. Kluczowe rozróżnienie sprowadza się w tym wypadku do sposobu emisji dawek. Emisja z urządzenia pMDI jest aktem jednorazowym. Wyemitowany aerozol pozostaje w komorze inhalacyjnej (nie jest z niej usuwany w fazie wydechowej) i w tym rozumieniu cała jego objętość jest dostępna dla poboru z punktu końcowego (maski). Emisja aerozolu w nebulizacji jest rozciągła w czasie a kluczowym elementem różnicującym jest fakt, że emisja aerozolu następuje również w czasie przypadającym na wydechową fazę cyklu oddechowego.  Naszą analizę ograniczyliśmy wyłącznie do próby odpowiedzi na pytanie, czy dawka aerozolu wykorzystywanego w pracach dostępna każdemu dziecku wewnątrz maski była w obu metodach rzeczywiście równoważna. Gdyby naruszony był ten warunek, kolejne dyskusje na temat różnic w MMAD i innych pochodnych w stosunku do dawki dostarczanej czynnikach byłyby drugorzędne.

Closa [1] w swej nadal cytowanej pracy sprzed 18 lat skonstruował jej metodykę w myśl ówcześnie obowiązującego oglądu problematyki leczenia wziewnego. Nie budzą wątpliwości założenia metodologiczne odnoszące się do sposób leczenia z wykorzystaniem pMDI. Z perspektywy postępu dokonującego się w  technikach nebulizacji można jednak wskazać na pewne wątpliwości w odniesieniu do precyzji opisu grupy leczonej tą metodą. W opisywanej przez Autora metodzie wykorzystującej maseczkę twarzową należy przyjąć, że w czasie wydechu aerozol był z jej przestrzeni usuwany, zatem jego objętość nie  może być uznana za objętość pozostającą „do dyspozycji” chorego dziecka.

Dokonaliśmy próby rekonstrukcji sytuacji klinicznej zgodnie z opublikowaną metodyką i danymi w niej dostępnymi. Średni wiek dzieci badanych wahał się około 8 miesięcy życia, określone zostały jasno zasady włączenia osób do dwu grup badanych.  Z danych można odczytać również, że średnia częstość oddychania wynosiła 61 x min-1, zatem czas pojedynczego cyklu oddechowego wynosił około 0,196 sek. Pozwala to na wstępne oszacowanie warunków przeprowadzonego badania. Szacunkowa wartość TV dziecka 8 miesięcznego waha się około 79 ml. Mając na względzie opisane w pracy tachypnoe dzieci badanych i kontekst interwencji medycznej w trakcie silnej duszności przyjęliśmy, że proporcja fazy wdechowej do wydechowej w nasilonej duszności wynosiła 20% czasu cyklu oddechowego. Podany w pracy przepływ inhalatora był równy 5500ml/min, zatem w czasie trwania wdechu produkcja aerozolu wynosiła 17,97 ml co oznacza, ze mogła być w całości pobrana przez dziecko dysponujące TV rządu 79 ml. Istotnym mankamentem pracy jest brak wzmianki o przestrzeni martwej nebulizatora, co zmusza do dyskusji opartej na różnych potencjalnych wariantach sytuacji rzeczywistej, nie pisanej szczegółowo w pracy.

LV  w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
3 0 3 2000 400
3 0,25 2,75 1833 367
3 0,5 2,5 1667 333
3 0,75 2,25 1500 300
3 1 2 1333 267
3 1,25 1,75 1167 233
3 1,5 1,5 1000 200
3 1,75 1,25 833 167
3 2 1 667 133

 

W powyższej tabeli zestawiono dane opisujące potencjalne techniki wykonania nebulizacji. Badacze wykorzystali 0,2ml roztworu terbutaliny o stężeniu 10000µg/1ml, zatem dawkę nominalną rzędu 2000 µg. Wartości tej nie zmieniło dodanie rozcieńczalnika, bowiem w deklarowanych 3 ml roztworu wtórnego masa terbutaliny wynosiła nadal 2000 µg. Równoważność dawki nominalnej i dawki emitowanej jest czysto hipotetyczna, w praktyce nieuchronna jest strata pewnej objętości roztworu w przestrzeniach konstrukcyjnych nebulizatora (NRV), w postaci kropli przywierających siłą adhezji do ścian nebulizatora i ustnika, itd, itd., jednak sytuację emisji bezstratnej wzięliśmy również pod uwagę.

Kolejnym krokiem było oszacowanie strat aerozolu powstających w trakcie wydechu. Można w tym celu sumować wartości 20% emisji aerozolu w trakcie każdego pojedynczego cyklu : 20%xRCT1 + 20%xRCT2 + 20%xRCT3 + (…) + 20%xRCTn albo alternatywnie  oszacować 20% emisji w czasie trwania zabiegu jako sumy wszystkich cykli. Okazuje się, że nawet przy idealistycznym założeniu zerowych strat w nebulizatorze dawka pozostawiona w masce „do dyspozycji” dziecka na zabieg  nebulizacji była o 20% niższa do dawki pozostawionej ”do dyspozycji” na zabieg terapii z wykorzystaniem pMDI. Brak danych tyczących NRV pozwala jedynie na podanie zakresu błędu niedoszacowania dawki w grupie poddawanej nebulizacji wynoszącego od -20% do -73% w stosunku do grupy pMDI. Rodzi się wątpliwość, czy statystyczne opracowanie wyników i wysnute wnioski są w tej sytuacji uprawnione.

Analogiczny tok rozumowania ujawnia omówione wyżej nieścisłości metodologiczne w odniesieniu do pracy Leversha [2], gdzie dawce 600 µg z pMDI w protokole badawczym towarzyszyła dawka:

LV w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
4 0 4 2500 500
4 0,25 3,75 2344 469
4 0,5 3,5 2188 438
4 0,75 3,25 2031 406
4 1 3 1875 375
4 1,25 2,75 1719 344
4 1,5 2,5 1563 313
4 1,75 2,25 1406 281
4 2 2 1250 250

 

Wnioski wysnute przez Leversha oparte były na wynikach uzyskanych z grup, w których dawki wykorzystane w  jednej z nich były niższe  o -17% do – 58% w stosunku do grupy przeciwstawnej. Rozpiętość oszacowania ponownie wynika z braku danych charakteryzujących nebulizator w zakresie jego przestrzeni martwej.

Podobne niejasności metodologiczne ujawnia analiza pracy Mendelberga [3]. Dawce 400 µg z pMDI autorzy przeciwstawiają dawki :

LV w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
2 0 2 2500 500
2 0,25 1,75 2188 438
2 0,5 1,5 1875 375
2 0,75 1,25 1563 313
2 1 1 1250 250
2 1,25 0,75 938 188
2 1,5 0,5 625 125

 

W tej pracy wątpliwość dotyczy zarówno błędu przeszacowania lub niedoszacowania dawki a margines wątpliwości waha się od +25% do – 69% różnic w dawkowaniu  w obrębie grupy poddawanej nebulizacji. Po raz kolejny jego przyczyną jest nieuwzględnienie wszystkich istotnych dla badania parametrów nebulizatora.

 

Praca Degado [6] ujawnia kolejne istotne cechy dyskusyjne. Autorzy z niejasnych względów zdecydowali się na odmienne zasady dawkowania w rupie leczonej pMDI, gdzie dawka była sztywna i wynosiła 270 µg,  natomiast w grupie dzieci poddawanych nebulizacji dawkę ustalano z wykorzystaniem kryterium masy ciała. Dokonując próby odtworzenia rzeczywistych warunków prowadzonych zabiegów nebulizacji po raz kolejny natrafiamy na deficyt istotnych danych tyczących charakterystyki inhalatora. W pracy zwrócono uwagę na zróżnicowanie  rasowe i strukturę płci, jednakże odtworzenie pełnej struktury dawek stosowanych zgodnie z kryterium masy ciała nie jest możliwe. Nie mniej jednak, korzystając z wzoru szacunkowego:  masa ciała = (0,1119 * wiek2) + ( 1,4909 * wiek) + 8,6691 można odtworzyć dawkę nominalną dla dziecka w wieku 11,7 miesiąca, czyli w wieku średnim dla grupy. Dawka nominalna wyliczona dla takiego dziecka wyniosła z oszacowania 1534 µg. Dla granic przedziału wiekowego, to jest 2 miesięcy i 24 miesięcy życia dawka nominalna wynosiła odpowiednio 1338 µg i 1815 µg, co oznacza, że przy porównywalnym stanie klinicznym stosowano różne dawki albuterolu: „sztywną” dawkę  dla pMDI , dawki rzędu 1815 µg u dzieci 2 letnich oraz o ponad 26% niższe dawki u niemowląt.

Kolejnym problemem do pokonania w trakcie próby odtworzenia struktury dawkowania opisywanego w pracy była sytuacja, w której odmierzoną objętość leku dopełniano roztworem 0,9% NaCl, czego skutkiem buło zróżnicowane i indywidualne dla każdego dziecka wtórne stężenie roztworu do nebulizacji.  Na przykład dawka teoretyczna 150 µg/kg u dziecka 2 miesięcznego o masie ciała 8,92 k przekłada się na dawkę nominalną rzędu 1338 µg. Po dopełnieniu nebulizatora do objętości 3 ml stężenie leku w roztworze wynosi 446 µg/ml . W przypadku dziecka  24 miesięcznego stężenie leku w roztworze wynosi ok 605 µg/ml, co oznacza 26% różnicę w stężeniu roztworu w nebulizatorze. Praca Delgado jest kolejną pracą nie odnoszącą się w żaden sposób do problemu strat technologicznych roztworu w procesie nebulizacji, w szczególności do NRV. Z tej przyczyny próba odtworzenia i przeanalizowania rzeczywistego dawkowania jest skomplikowana, ponieważ wymaga skonstruowania porównań dla różnego wieku i różnych potencjalnych objętości NRV:

dla dziecka 2 mies
LV w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
3 0 3 1338 268
3 0,25 2,75 1227 245
3 0,5 2,5 1115 223
3 0,75 2,25 1004 201
3 1 2 892 178
3 1,25 1,75 781 156
3 1,5 1,5 669 134
3 1,75 1,25 558 112
3 2 1 446 89

Rozpiętość wątpliwości związanych z niejasną wartością NRV wynosi u dziecka 2 miesięcznego od -1% do -67% obniżenia dawki dostarczanej w stosunku do dawek dostarczanych z pMDI

dla dziecka 11,7 mies
LV w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
3 0 3 1533 307
3 0,25 2,75 1405 281
3 0,5 2,5 1278 256
3 0,75 2,25 1150 230
3 1 2 1022 204
3 1,25 1,75 894 179
3 1,5 1,5 767 153
3 1,75 1,25 639 128
3 2 1 511 102

Rozpiętość wątpliwości związanych z niejasną wartością NRV wynosi u dziecka 11,7 miesięcznego (średni wiek ujawniony w pracy) waha się od +14% (przeszacowanie) do -62% (niedoszacowanie) dawki dostarczanej w stosunku do dawek dostarczanych z pMDI

dla dziecka 24 mies
LV w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
3 0 3 1815 363
3 0,25 2,75 1664 333
3 0,5 2,5 1513 303
3 0,75 2,25 1361 272
3 1 2 1210 242
3 1,25 1,75 1059 212
3 1,5 1,5 908 182
3 1,75 1,25 756 151
3 2 1 605 121

Rozpiętość wątpliwości związanych z niejasną wartością NRV wynosi u dziecka 24 miesięcznego waha się od +34% (przeszacowanie) do -55% (niedoszacowanie) dawki dostarczanej w stosunku do dawek dostarczanych z pMDI.

Biorąc pod uwagę posługiwanie się odmienną metodyką obliczania dawek nominalnych w przeciwstawnych grupach badanych, posługiwanie się zróżnicowanymi indywidualnymi dawkami nominalnymi w grupie dzieci nebulizowanych, brak danych na temat dawki średniej, mediany dawek i odchylenia standardowego dawek nominalnych oraz skomplikowany układ hipotetycznych dawek dostarczanych wiążący się z nie ujawnieniem w pracy wartości NRV nebulizatora można wysnuć sugestię, że uzyskane wyniki winny być oceniane w sposób zdecydowanie bardziej ostrożny, co tyczy nie tylko wniosków końcowych z publikacji, lecz w szczególności opracowań wtórnych odwołujących się do wzminakowanej pracy jako podstawy konstruowania zaleceń la lekarzy rodzinnych.

Wątpliwości odnoszące się do pracy Delgado powracają przy analizie pracy Ploine’a [4]. W tym przypadku indywidualizowane były zarówno dawki pMDI, jak tez dawki w nebulizcaji. Analizowaliśmy  równoważność dawek dostarczonych w oparciu o sredni wiek podany w pracy Autora. Na podstawie cytowanego wyżej wzoru odtworzyliśmy masę ciała dziecka w średnim wieku równym 12 miesięcy wynoszącą około 10,27 kg,  odpowiadająca jej dawkę nominalną rzędu 1541 µg oraz stężenie leku w 1 ml roztworu wynoszące 513,6 µg/ml.  Posługiwanie się odmienną metodyką obliczania dawek nominalnych w przeciwstawnych grupach badanych, posługiwanie się zróżnicowanymi indywidualnymi dawkami nominalnymi w grupie dzieci nebulizowanych, brak danych na temat dawki średniej, mediany dawek i odchylenia standardowego dawek nominalnych dzieci nebulizowanych, brak danych na temat dawki średniej, mediany dawek i odchylenia standardowego dawek nominalnych oraz nie ujawnienie w pracy wartości NRV nebulizatora skutkuje błędem nieoszacowania dawki dostarczanej u dzieci korzystających z nebulizacji w sposób następujący:

dla dziecka 12 mies
LV w ml NRV w ml RLV w ml DE w µg DD w µg
4 0 4 1432 286
4 0,25 3,75 1343 269
4 0,5 3,5 1253 251
4 0,75 3,25 1164 233
4 1 3 1074 215
4 1,25 2,75 985 197
4 1,5 2,5 895 179
4 1,75 2,25 806 161
4 2 2 716 143

Oznacza to, że nawet przy założeniu mało realistycznej sytuacji, w której nie następuje żadna strata w NRV nebulizatora niedoszacowanie dawki nebulizacyjnej w stosunku do dawki podawanej z pMDI wynosi ok. -52% Dla NRV rzędu 2 ml niedoszacowanie dawki rośnie do -76%. W tym świetle wyniki uzyskane w badaniu stają się jasno zrozumiałe : dawce nebulizacyjnej o połowę niższej od dawki pMDI towarzyszą  gorsze odpowiedzi kliniczne, z czym w pełni się zgadzamy. Uważamy jednak za nieuprawniony wniosek wysnuty na ich podstawie tyczący wyższości sposobu leczenia inhalatorami pMDI.

Najwięcej wysiłku wymagała próba odtworzenia realiów badania opublikowanego przez Rubilar’a [5]. W tej pracy skumulowały się liczne niejasności metodologiczne i merytoryczne. Podobnie jak w dwu wyżej cytowanych pracach Delgado [6] i Ploine’a [4] rozwiązania wymagał problem odtworzenia dawki na podstawie wieku dziecka. Przyjmując podaną przez Autora wartość 8 miesięcy jako średniego wieku grupy dawka nominalna dla nebulizacji wynosiła 2428 µg a stężenie leku w roztworze wynosiło 693,77 µg/ml. Niestety, w pracy tej nie podano ani wartości straty będącej odpowiednikiem NRV, ani wydatku roztworu na minutę. Wiadomo jedynie, że czas inhalacji był stały i wynosił 7 minut. Przystąpiliśmy do analizy hipotetycznych sytuacji związanych z wydatkiem inhalatora:

Wydatek w ml Objętość płynu w ml Możliwy maksymalny czas inhalacji
0,2 3,5 17,5 min
0,3 3,5 11,67 min
0,4 3,5 8,75 min
0,5 3,5 7 min

Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut jest jasne, że urządzenie nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,5 ml/min. Podobną analizę wykonaliśmy dla różnych NRV.

przy wydatku ml/min NRV=0,25 czas inhalacji nie mógł być dłuższy niż
0,2 3,25 16,25
0,3 3,25 10,83
0,4 3,25 8,13
0,45 3,25 7,22

Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut urządzenie o NRV = 0,25ml nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,45 ml/min.

przy wydatku ml/min NRV=0,75 czas inhalacji nie mógł być dłuższy niż
0,2 2,75 13,75
0,3 2,75 9,16
0,35 2,75 7,86

Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut urządzenie o NRV = 0,75ml nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,35 ml/min.

przy wydatku ml/min NRV=1 czas inhalacji nie mógł być dłuższy niż
0,2 2,5 12,5
0,3 2,5 8,33
0,35 2,5 7,14

Ponieważ czas zabiegu trwał 7 minut urządzenie o NRV = 1,0 ml nie mogło dysponować wydatkiem większym niż 0,35 ml/min.

Skonstruowano tabelę dającą możliwość wglądu w układ hipotetycznych danych i podjęcie próby odtworzenia sytuacji mającej miejsce w czasie eksperymentu.

przy wydatku ml/min DE/min czas DE w µg DD ww µg krotność DD/h ww µg
0,2 138,8 7 971 194 3 582,8
0,3 208,1 7 1457 291 3 874,1
0,4 277,5 7 1943 389 3 1165,5
0,5 346,9 7 2428 486 3 1456,9

 

Rozrzut dawek możliwych do podania w nebulizacji w czasie 1 godziny trwania eksperymentu wahał się od minus 42% niedoszacowania do + 46% przeszacowania w stosunku do dawek podawanych w ciągu godziny z systemu pMDI.

Reasumując, trzy analizowane prace ponad wszelką wątpliwość cechuje niedoszacowanie dawek w nebulizacji, w trzech pozostałych pracach w zależności od rzeczywistych, jednak nie ujawnionych przez autorów danych szczegółowych istnieje uzasadnione podejrzenie niedoszacowania dawek.

Spór o poprawne umocowanie konsensusów w środowisku policzalnych danych zapewne długo jeszcze nie będzie rozstrzygnięty, ponieważ nadal wiele argumentów przytaczanych w dyskusji jest opartych na wierze i przekonaniach o słuszności słowa pisanego. Rozładowując elementem humorystycznym sytuację można stwierdzić, że od czasów Adama Mickiewicza niewiele się zmieniło w mentalności ludzkiej. Wydaje się, że przeważa następująca polaryzacja poglądów: najczęściej

(…) przecież badacz czuje, powiadają do mnie,

a lekarz wierzy głęboko!

Ich czucie i wiara silniej mówią do mnie

niż mędrca szkiełko i oko (…)

My natomiast stoimy na stanowisku, iż

(…) w “zaleceniach” prawdy nikt dziś nie dośledzi,

to twory z komercji kuźni.

A GINA duby smalone bredzi

i rozumowi bluźni (…)


1. Closa RM, Maixe Ceballos J, Gomez-Papi A, Sanchez Galiana A, Gutierrez C, Martı-Henneber C. Efficacy of bronchodilators administered by nebulizers versus spacer devices in infants with acute wheezing. Pediatr Pulmonol 1998;26:344-8.
2. Leversha AM, Campanella SG, Aickin RP, Asher MI. Costs and effectiveness of spacer versus nebulizer in young children with moderate and severe acute asthma. J Pediatr 2000;136:497-502.
3. Mandelberg A, Tsehori S, Houri S, Gilad E, Morag B, Priel IE. Is nebulized aerosol treatment necessary in the pediatric emergency department? Comparison with a metal spacer device for metered-dose inhaler. Chest 2000; 117:1309-13.
4. Ploin D, Chapuis FR, Stamm D, Robert J, David L, Chatelain PG, et al. High-dose albuterol by metered-dose inhaler plus a spacer device versus nebulization in preschool children with recurrent wheezing: a double-blind, randomized equivalence trial. Pediatrics 2000;106:311-7.
5. Rubilar L, Castro-Rodriguez JA, Girardi G. Randomized trial of salbutamol vs metered-dose inhaler with spacer versus nebulizer for acute wheezing in children less than 2 years of age. Pediatr Pulmonol 2000;29:264-9.
6. Delgado A, Chou K, Johnson Silver E, Crain E. Nebulizers vsmetered-dose inhalers with spacers for bronchodilator therapy to treat wheezing in children aged 2 to 24 months in a pediatric emergencydepartment. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:76-80.

UWAGA

Opuszczasz serwis aerozoloterapia.pl

Treści na kolejnych stronach są administrowane przez niezależnego operatora  nie powiązanego z serwisem AEROZOLOTERAPIA.PL

UWAGA

Opuszczasz serwis aerozoloterapia.pl

Treści na kolejnych stronach są administrowane przez niezależnego operatora  nie powiązanego z serwisem AEROZOLOTERAPIA.PL

UWAGA

Opuszczasz serwis aerozoloterapia.pl

Treści na kolejnych stronach są administrowane przez niezależnego operatora  nie powiązanego z serwisem AEROZOLOTERAPIA.PL

UWAGA

Opuszczasz serwis aerozoloterapia.pl

Treści na kolejnych stronach są administrowane przez niezależnego operatora  nie powiązanego z serwisem AEROZOLOTERAPIA.PL